【多选题】

药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者（ ）

A、应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响
B、经评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告
C、可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请
D、应当重新提出药物临床试验申请